Isordil sublingual

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LA DESCRIPTION Isosorbide dinitrate (ISDN) est de 1,4: 3,6-dianhydro-D-glucitol 2,5-dinitrate, un nitrate organique dont la formule structurale est et dont le poids moléculaire est 236.14. Les nitrates organiques sont des vasodilatateurs, actifs sur les deux artères et des veines. Isosorbide dinitrate est un blanc, cristallin, composé inodore qui est stable dans l'air et en solution, a un point de 70C de fusion). Le dinitrate d'isosorbide est facilement soluble dans des solvants organiques tels que l'acétone, l'alcool et l'éther, mais il est seulement peu soluble dans l'eau. Chaque Isordil C Red 40. PHARMACOLOGIE CLINIQUE La principale action pharmacologique de dinitrate d'isosorbide est la relaxation des muscles lisses vasculaires et la dilatation consécutive des artères et des veines périphériques, en particulier celui-ci. Dilatation des veines favorise la mise en commun périphérique du sang et diminue le retour veineux vers le cœur, réduisant ainsi la pression en fin de diastole ventriculaire gauche et la pression capillaire pulmonaire (précharge). Le relâchement artériolaire réduit la résistance vasculaire systémique, la pression artérielle systolique et la pression artérielle moyenne (postcharge). La dilatation des artères coronaires se produit également. L'importance relative de la réduction de la précharge, la réduction de la postcharge, et la dilatation coronaire reste indéfini. Schémas posologiques pour les médicaments les plus utilisés de façon chronique sont conçus pour fournir des concentrations plasmatiques qui sont en permanence supérieure à une concentration minimale efficace. Cette stratégie est inappropriée pour les nitrates organiques. Plusieurs essais cliniques bien contrôlés ont utilisé des tests d'exercice pour évaluer l'efficacité anti-angineuse des nitrates en continu livrés. Dans la grande majorité de ces essais, les agents actifs ne sont pas plus efficaces que le placebo au bout de 24 heures (ou moins) d'un traitement continu. Les tentatives pour surmonter la tolérance nitrate par l'escalade de dose, même à des doses bien supérieures à celles qui sont utilisées intensément, ont toujours échoué. Seulement après les nitrates ont été absents du corps pendant plusieurs heures a leur efficacité anti-angineuse été restauré. Pharmacokinetics Biodisponibilité du RNIS après des doses sublinguales simples est 40 à 50% des études. Multiple dose de pharmacocinétique RNIS sublinguaux n'ont pas été signalés; études à doses multiples de ingérée RNIS ont observé des augmentations progressives de biodisponibilité pendant la thérapie chronique. Les taux sériques de RNIS atteignent leur maximum de 10 à 15 minutes après l'administration sublinguale. Une fois absorbé, le volume de distribution de dinitrate d'isosorbide est de 2 à 4 l / kg, et ce volume est effacé au taux de 2 à 4 l / min, de sorte que la demi-vie dans le sérum RNIS est d'environ une heure. Étant donné que le jeu dépasse le débit sanguin hépatique, le métabolisme extrahépatique considérable doit également se produire. Clairance est affectée principalement par la dénitration au mononitrate-2 (15 à 25%) et le 5-mononitrate (75 à 85%). Deux métabolites ont une activité biologique, en particulier le 5-mononitrate. Avec une demi-vie globale d'environ 5 heures, le 5-mononitrate est effacé du sérum par dénitrification à isosorbide, glucuronidation au glucuronide 5-mononitrate et dénitrification / hydratation au sorbitol. Le 2-mononitrate a été moins bien étudiés, mais il semble participer aux mêmes voies métaboliques, avec une demi-vie d'environ 2 heures. L'intervalle libre de la dose quotidienne suffisante pour éviter la tolérance aux nitrates organiques n'a pas été bien défini. Les études de la nitroglycérine (un nitrate organique avec une demi-vie très courte) ont montré que les intervalles quotidiens sans dose de 10 à 12 heures sont généralement suffisantes pour minimiser la tolérance. intervalles sans dose quotidienne qui ont réussi à éviter la tolérance au cours des essais de doses modérées (par exemple 30 mg) de libération immédiate RNIS ont généralement été un peu plus long (au moins 14 heures), mais cela est compatible avec les plus longues demi-vies de RNIS et de ses métabolites actifs. Peu d'essais cliniques bien contrôlés de nitrates organiques ont été conçus pour détecter le rebond ou le retrait des effets. Dans un tel essai, cependant, les sujets recevant nitroglycérine avaient moins de tolérance à l'exercice à la fin de l'intervalle libre de la dose quotidienne que le groupe parallèle recevant le placebo. L'incidence, l'ampleur et la signification clinique des phénomènes similaires chez les patients recevant RNIS n'a pas été étudiée. Essais cliniques Dans un essai contrôlé dans lequel 0,4 mg de nitroglycérine sublinguale ont pris 1,9 minutes pour commencer à produire un effet anti-angineux, 5 mg de sublinguale RNIS pris 3,4 minutes pour commencer à produire un effet similaire. Dans le même procès, l'effet anti-angineux de la nitroglycérine sublinguale était évident pendant environ une heure, tandis que celle du RNIS sublinguale a duré environ 2 heures. Dans d'autres essais cliniques contrôlés, l'efficacité anti-angineuse de sublinguale RNIS a persisté pendant des périodes allant de 30 minutes jusqu'à 4 heures. essais à doses multiples de sublinguale RNIS n'a été signalé. essais à doses multiples de formulations ingérés du RNIS ont montré que l'efficacité anti-angineuse de RNIS est substantiellement atténué par la tolérance à moins que le régime quotidien comprend un intervalle d'au moins 14 heures sans administration. L'intervalle libre de la dose journalière nécessaire à tout traitement chronique à l'aide sublinguale RNIS est inconnue. De grandes études bien contrôlées d'autres nitrates, il est raisonnable de croire que la durée quotidienne maximale possible de l'effet anti-angineux de dinitrate d'isosorbide est d'environ 12 heures. Aucun schéma posologique pour le dinitrate d'isosorbide a cependant été démontré jamais réellement pour atteindre cette durée de l'effet. En l'absence de données provenant d'essais à doses multiples, et compte tenu de la capacité des nitrates organiques pour induire la tolérance, il est raisonnable de supposer que plusieurs comprimés sublinguaux RNIS prises au cours d'une journée auront tous des effets similaires. INDICATIONS ET USAGE Isordil (dinitrate d'isosorbide) Les comprimés sublinguaux sont indiqués pour la prévention et le traitement de l'angine de poitrine due à une maladie coronarienne. Cependant, parce que le début de l'action de sublinguale RNIS est nettement plus lente que celle de la nitroglycérine sublinguale, sublinguale RNIS est pas le médicament de premier choix pour l'avortement d'un épisode angineux aigu. CONTRE-INDICATIONS Les réactions allergiques aux nitrates organiques sont extrêmement rares, mais elles se produisent. Isordil est contre-indiqué chez les patients qui sont allergiques au dinitrate d'isosorbide ou de ses autres ingrédients. AVERTISSEMENTS Amplification des effets vasodilatateurs du Isordil par le sildénafil peut entraîner une hypotension sévère. La dépendance au cours du temps et de la dose de cette interaction n'a pas été étudiée. soins de soutien appropriés n'a pas été étudié, mais il semble raisonnable de traiter cela comme une surdose de nitrate, avec l'élévation des extrémités et à l'expansion du volume central. Les avantages de sublinguale dinitrate d'isosorbide chez les patients présentant un infarctus du myocarde aigu ou d'insuffisance cardiaque congestive ont pas été établies. Si l'on choisit d'utiliser le dinitrate d'isosorbide dans ces conditions, la surveillance clinique ou hémodynamique attention doit être utilisé pour éviter les risques d'hypotension et de tachycardie. PRÉCAUTIONS Général hypotension sévère, en particulier avec la posture debout, peut se produire avec de petites doses même de dinitrate d'isosorbide. Ce médicament doit donc être utilisé avec prudence chez les patients qui peut être le volume réduit ou qui, pour une raison quelconque, sont déjà hypotenseur. L'hypotension induite par le dinitrate d'isosorbide peut être accompagnée d'une bradycardie paradoxale et une augmentation angine de poitrine. thérapie Nitrate peut aggraver l'angine de poitrine causée par la cardiomyopathie hypertrophique. Comme la tolérance au dinitrate d'isosorbide se développe, l'effet de la nitroglycérine sublinguale sur la tolérance à l'exercice, bien que toujours observable, est quelque peu émoussée. Certains essais cliniques chez les patients atteints d'angine ont fourni nitroglycérine pendant environ 12 heures continues de tous les jours de 24 heures. Pendant l'intervalle libre de la dose quotidienne dans certains de ces essais, les attaques angineux ont été plus facilement provoqué que avant le traitement, et les patients ont démontré rebond hémodynamique et une diminution de tolérance à l'exercice. L'importance de ces observations à la routine, l'utilisation clinique de sublinguale dinitrate d'isosorbide est pas connue. Chez les travailleurs industriels qui ont eu exposition à long terme à des doses inconnues (probablement élevé) de nitrates organiques, la tolérance se produit clairement. Douleur thoracique, infarctus aigu du myocarde, et même la mort subite ont eu lieu pendant le retrait temporaire des nitrates à partir de ces travailleurs, ce qui démontre l'existence d'une véritable dépendance physique. Information pour les patients Les patients doivent être informés que l'efficacité anti-angineuse de dinitrate d'isosorbide est fortement liée à son régime de dosage, de sorte que le calendrier des doses prescrites doivent être suivies attentivement. En particulier, les maux de tête quotidiens accompagnent parfois un traitement avec le dinitrate d'isosorbide. Chez les patients qui reçoivent ces maux de tête, les maux de tête sont un marqueur de l'activité du médicament. Les patients doivent résister à la tentation d'éviter les maux de tête en modifiant le calendrier de leur traitement avec le dinitrate d'isosorbide, car la perte de maux de tête peut être associée à la perte simultanée de l'efficacité anti-angineuse. L'aspirine et / ou de l'acétaminophène, d'autre part, souvent avec succès à soulager les maux de tête induits par le dinitrate d'isosorbide, sans effet néfaste sur l'efficacité antiangineux de dinitrate d'isosorbide. Le traitement avec le dinitrate d'isosorbide peut être associée à des étourdissements au repos, surtout juste après la hausse à partir d'une position couchée ou assise. Cet effet peut être plus fréquente chez les patients qui ont également consommé de l'alcool. Interactions médicamenteuses Les effets vasodilatateurs de dinitrate d'isosorbide peuvent être additifs avec ceux d'autres vasodilatateurs. L'alcool, en particulier, a été trouvé pour présenter des effets additifs de cette variété. Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité Aucune étude à long terme chez l'animal ont été exécutées pour évaluer le potentiel cancérigène de dinitrate d'isosorbide. Dans une étude de reproduction sur deux litière modifiée, il n'y avait aucune pathologie remarquable et pas la fertilité ou la gestation altérée chez les rats nourris dinitrate d'isosorbide à 25 ou 100 mg / kg / jour. Grossesse Catégorie C Aux doses orales 35 et la dose quotidienne recommandée chez l'humain 150 fois le maximum, a été montré isosorbide dinitrate pour provoquer une augmentation liée à la dose embryotoxicité (augmentation des chiots momifiés) chez les lapins. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Isosorbide dinitrate devrait être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus. Mères infirmières On ne sait pas si le dinitrate d'isosorbide est excrété dans le lait humain. Parce que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait humain, la prudence devrait être exercée quand isosorbide dinitrate est administré à une femme infirmière. utilisation de pédiatrie La sécurité et l'efficacité chez les patients pédiatriques ont pas été établies. utilisation gériatrique Les études cliniques de Isordil (dinitrate d'isosorbide) sublinguale ne comprenaient pas un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer si elles répondent différemment des sujets plus jeunes. Autre expérience clinique annoncée n'a pas identifié de différences en réponses entre les patients âgés et plus jeunes. En général, la sélection de dose pour un patient âgé devrait être prudente, commençant d'habitude à la fin basse de la gamme de dosage, la fréquence accrue de la diminution de la fonction cardiaque hépatique, rénale ou d'une maladie concomitante ou une autre thérapie médicamenteuse. EFFETS INDÉSIRABLES Les réactions indésirables aux dinitrate d'isosorbide sont généralement liées à la dose, et la quasi-totalité de ces réactions sont le résultat de l'activité de dinitrate d'isosorbide en tant que vasodilatateur. Maux de tête, qui peut être sévère, est l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté. Maux de tête peut être récurrente avec chaque dose quotidienne, en particulier à des doses plus élevées. Des épisodes transitoires d'étourdissements, parfois liés à des changements de la pression artérielle, peuvent également se produire. Hypotension se produit rarement, mais chez certains patients, il peut être suffisamment grave pour justifier l'arrêt du traitement. Syncope, l'angine crescendo, et le rebond de l'hypertension ont été signalés, mais sont rares. Extrêmement rare, les doses ordinaires de nitrates organiques ont provoqué une méthémoglobinémie chez des patients normaux-semblant. Méthémoglobinémie est si rare à ces doses que la discussion de son diagnostic et de traitement est différée (voir SURDOSAGE). Les données ne sont pas disponibles pour permettre une estimation de la fréquence des effets indésirables pendant le traitement avec Isordil sublinguaux comprimés. SURDOSAGE Effets hémodynamiques Les effets néfastes de dinitrate d'isosorbide surdosage sont généralement les résultats de la capacité de dinitrate d'isosorbide pour induire une vasodilatation, accumulation veineuse, diminution du débit cardiaque, et une hypotension. Ces changements hémodynamiques peuvent avoir des manifestations protéiformes, y compris une augmentation de la pression intracrânienne, avec tout ou partie des maux de tête persistants lancinante, la confusion et la fièvre modérée; vertige; palpitations; troubles visuels; nausées et vomissements (éventuellement avec des coliques et même diarrhée sanglante); syncopes (surtout en position debout); la faim de l'air et la dyspnée, suivi plus tard par l'effort ventilatoire réduite; diaphoresis, avec la peau soit rincée ou froide et moite; bloc et bradycardie coeur; paralysie; coma; convulsions; et la mort. Les déterminations de laboratoire de niveaux sériques de dinitrate d'isosorbide et de ses métabolites ne sont pas largement disponibles, et ces décisions ont, en tout état de cause, pas établi rôle dans la gestion de surdosage isosorbide dinitrate. Il n'y a pas de données suggérant quelle dose de dinitrate d'isosorbide est susceptible d'être mortelle chez les humains. Chez le rat, la dose létale médiane (DL50) a été trouvée être de 1100 mg / kg. Pas de données disponibles pour suggérer des manoeuvres physiologiques (par exemple des manoeuvres pour changer le pH de l'urine) qui pourrait accélérer l'élimination de dinitrate d'isosorbide et de ses métabolites actifs. De même, on ne sait pas, le cas échéant, de ces substances peuvent utilement être retiré du corps par hémodialyse. Aucun antagoniste spécifique aux effets vasodilatateurs de dinitrate d'isosorbide est connu, et aucune intervention n'a fait l'objet d'études contrôlées en tant que thérapie pour overdose isosorbide dinitrate. Parce que l'hypotension associée à un surdosage d'isosorbide dinitrate est le résultat de venodilatation et hypovolémie artérielle, un traitement prudent dans cette situation doit être orientée vers augmentation du volume de fluide central. élévation passive des jambes du patient peut être suffisant, mais une perfusion intraveineuse de solution saline normale ou de liquide similaire peut également être nécessaire. L'utilisation d'épinéphrine ou d'autres vasoconstricteurs artériels dans ce cadre est susceptible de faire plus de mal que de bien. Chez les patients souffrant d'une maladie rénale ou une insuffisance cardiaque congestive, la thérapie résultant de l'expansion du volume central ne sont pas sans danger. Le traitement du surdosage d'isosorbide dinitrate chez ces patients peut être subtile et difficile, et la surveillance invasive peut être nécessaire. méthémoglobinémie ions nitrate libérés au cours du métabolisme de dinitrate d'isosorbide peut oxyder l'hémoglobine en méthémoglobine. Même chez les patients totalement sans cytochrome b activité 5 réductase, cependant, et même en supposant que les fractions de nitrate d'isosorbide dinitrate sont quantitativement appliqués à l'oxydation de l'hémoglobine, environ 1 mg / kg de isosorbide dinitrate devraient être nécessaires avant que l'un de ces patients se manifeste cliniquement significative (≥10%) méthémoglobinémie. Chez les patients ayant une fonction réductase normale, la production importante de méthémoglobine devrait exiger des doses encore plus importantes de dinitrate d'isosorbide. Dans une étude dans laquelle 36 patients ont reçu 2 à 4 semaines de traitement par la nitroglycérine continue à 3,1 à 4,4 mg / h (équivalent, en dose totale administrée d'ions nitrate, à 4,8 à 6,9 mg de biodisponible dinitrate d'isosorbide par heure), la méthémoglobine moyenne niveau mesuré était de 0,2%; ce qui est comparable à celle observée chez les patients ayant reçu un placebo en parallèle. En dépit de ces observations, il y a des rapports de cas de méthémoglobinémie significative en association avec des surdoses modérées de nitrates organiques. Aucun des patients concernés avait été pensé pour être particulièrement sensibles. niveaux méthémoglobine sont disponibles auprès de la plupart des laboratoires cliniques. Le diagnostic doit être suspecté chez les patients qui présentent des signes d'apport d'oxygène altérée en dépit du débit cardiaque adéquat et artérielle adéquate pO 2. méthémoglobinémie, le sang est décrit comme brun chocolat, sans changement de couleur sur l'exposition à l'air. Lorsque méthémoglobinémie est diagnostiquée, le traitement de choix est le bleu de méthylène, 1 à 2 mg / kg par voie intraveineuse. DOSAGE ET ADMINISTRATION Comme il est indiqué dans la pharmacologie clinique. études à doses multiples avec RNIS et d'autres nitrates ont montré que le maintien de 24 heures en continu les niveaux plasmatiques des résultats dans la tolérance réfractaire. Chaque régime de dosage pour le RNIS doit fournir un intervalle libre de la dose quotidienne pour réduire au minimum le développement de cette tolérance. Dans le cas de comprimés sublinguaux, il est probablement vrai que l'un des intervalles quotidiens sans dose doit être un peu plus de 14 heures. Comme il est également indiqué sous la PHARMACOLOGIE CLINIQUE. l'efficacité des doses quotidiennes après la première n'a jamais été démontrée. De grandes études contrôlées avec d'autres nitrates suggèrent qu'aucun schéma posologique avec Isordil comprimés sublinguaux devrait être tenu de fournir plus de 12 heures d'efficacité anti-angineuse continue par jour. Une anticipation activité susceptible de provoquer l'angine de poitrine doit prendre un comprimé sublingual Isordil (2,5 à 5 mg) environ 15 minutes avant l'activité devrait commencer le patient. Les comprimés sublinguaux Isordil peuvent être utilisés pour annuler un épisode angineux aigu, mais son utilisation est recommandée uniquement chez les patients qui ne répondent pas à la nitroglycérine sublinguale. COMMENT FOURNIE Isordil (dinitrate d'isosorbide) comprimés sublinguaux sont disponibles comme suit: 2,5 mg, comprimés jaunes rondes imprimées au verso: NDC 0008-4139-01, bouteilles de 100. 5 mg, comprimés ronds roses imprimées au verso: NDC 0008-4126-01, bouteilles de 100. Conserver à la température ambiante, environ 25 F) Protéger de la lumière Garder les bouteilles hermétiquement fermé Dispense dans un, serré récipient Utilisez carton résistant à la lumière pour protéger les ampoules de la lumière 10 mg, comprimés ronds et blancs imprimés au verso: NDC 0008-4161-01, bouteilles de 100. Conserver à la température ambiante, environ 25 F) Conserver hermétiquement fermé Dispensez dans un récipient étanche ÉGALEMENT DISPONIBLE Comprimés Titradose orales dans les forces posologiques suivantes: 5 mg, NDC 0008-4152, dans des bouteilles de 100 ou 1000. 10 mg, NDC 0008-4153, dans des bouteilles de 100 ou 1000. 20 mg, NDC de 0008 à 4154, dans des bouteilles de 100 ou 500. 30 mg, NDC 0008 à 4159, dans des bouteilles de 100. 40 mg, NDC 0008 à 4192, dans des bouteilles de 100. Wyeth Laboratories A Wyeth-Ayerst Company Philadelphie, PA 19101 AFFICHE LE COMITÉ - Étiquette d'expédition Isordil Sublingual (dinitrate d'isosorbide) Comprimés 10 mg 96 blle de 100 comprimés Conserver à la température ambiante d'environ 25 F)