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Méthotrexate (Methotrexate) - Indications et INDICATIONS posologiques ET UTILISATION maladies néoplasiques méthotrexate est indiqué dans le traitement du choriocarcinome gestationnel, destruens de chorioadenoma et môle hydatiforme. Dans la leucémie lymphocytaire aiguë, le methotrexate est indiqué dans la prophylaxie d'une leucémie méningée et est utilisé dans le traitement d'entretien en combinaison avec d'autres agents chimiothérapeutiques. Le méthotrexate est également indiqué dans le traitement de la leucémie méningée. Methotrexate est utilisé seul ou en combinaison avec d'autres agents anticancéreux dans le traitement du cancer du sein, les cancers épidermoïdes de la tête et du cou, le mycosis fongoïde avancés (lymphome cutané à cellules T), et le cancer du poumon, une cellule particulièrement squameuses et du type à petites cellules. Le méthotrexate est également utilisé en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques dans le traitement du stade avancé de lymphomes non hodgkiniens. Methotrexate à dose élevée, suivie par la leucovorine sauvetage en combinaison avec d'autres agents chimiothérapeutiques est efficace pour prolonger la survie sans rechute chez les patients atteints d'ostéosarcome non métastatique qui ont subi une résection chirurgicale ou d'une amputation de la tumeur primaire. Le psoriasis méthotrexate est indiqué dans le contrôle symptomatique de graves, récalcitrante, le psoriasis invalidantes qui ne sont pas suffisamment sensibles à d'autres formes de thérapie, mais seulement lorsque le diagnostic a été établi, comme par biopsie et / ou après consultation dermatologique. Il est important de veiller à ce que une poussée de psoriasis est pas due à une maladie concomitante non diagnostiquée affecter les réponses immunitaires. Polyarthrite rhumatoïde y compris polyarticulaire polyarthrite rhumatoïde juvénile méthotrexate est indiqué dans le traitement des adultes sélectionnés sévère, la polyarthrite rhumatoïde active (critères ACR), ou les enfants avec polyarticulaire actif arthrite rhumatoïde juvénile, qui ont eu une réponse thérapeutique insuffisante, ou sont intolérants, un essai adéquat de traitement de première ligne, y compris des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens dose complète (AINS). L'aspirine, (AINS), et / ou des stéroïdes à faible dose peut être poursuivie, bien que la possibilité d'une toxicité accrue avec l'utilisation concomitante d'AINS y compris les salicylés n'a pas été pleinement explorées. (Voir PRÉCAUTIONS, Interactions médicamenteuses). Les stéroïdes peuvent être réduits progressivement chez les patients qui répondent au méthotrexate. utilisation du méthotrexate avec de l'or, la pénicillamine, l'hydroxychloroquine, la sulfasalazine, ou des agents cytotoxiques combinés, n'a pas été étudiée et peut augmenter l'incidence des effets indésirables. Le repos et la physiothérapie comme indiqué devraient être poursuivis. DOSAGE ET ADMINISTRATION néoplasiques Maladies administration par voie orale sous forme de comprimés est souvent préféré lorsque de faibles doses sont administrées puisque l'absorption est des taux sériques rapides et efficaces sont obtenus. l'injection de méthotrexate peut être administré par voie intramusculaire, intraveineuse, (gratuit seulement conservateur) voie intra-artérielle ou intrathécale. Toutefois, la formulation conservée contient de l'alcool benzylique et ne doit pas être utilisé pour la thérapie de dose intrathécale ou élevée. produits par voie parentérale doivent être inspectés visuellement pour les particules et la décoloration avant l'administration, chaque fois que la solution et le récipient permettent. Choriocarcinome et similaires maladies trophoblastiques méthotrexate est administré par voie orale ou par voie intramusculaire à des doses de 15 à 30 mg par jour pour un cours de cinq jours. Ces cours sont généralement répétés pendant 3 à 5 fois que nécessaire, avec des périodes de repos d'une ou plusieurs semaines interposés entre des cours, jusqu'à ce que les symptômes toxiques se manifestant disparaissent. L'efficacité du traitement est habituellement évaluée par l'analyse quantitative de 24 heures de urinaires gonadotrophine chorionique (hCG), qui devrait revenir à la normale ou inférieure à 50 UI / 24 h habituellement après la troisième ou quatrième cours et généralement être suivie d'une résolution complète de mesurable des lésions de 4 à 6 semaines. Un à deux cours de méthotrexate après la normalisation de l'hCG est généralement recommandé. Avant chaque cours de l'évaluation clinique minutieuse des médicaments est essentielle. polythérapie cyclique de methotrexate et d'autres médicaments anti-tumoraux a été rapporté comme étant utile. Depuis môle hydatiforme peut précéder choriocarcinome, la chimiothérapie prophylactique avec le méthotrexate a été recommandé. Chorioadenoma destruens est considéré comme une forme invasive du môle hydatiforme. Methotrexate est administré dans ces états pathologiques à des doses similaires à celles qui sont recommandées pour le choriocarcinome. la leucémie lymphoblastique aiguë de leucémie chez les enfants et les jeunes adolescents est le plus sensible à présenter une chimiothérapie de jour. Chez les jeunes adultes et les personnes âgées, la rémission clinique est plus difficile d'obtenir et de rechute précoce est plus fréquente. Methotrexate seul ou en combinaison avec des stéroïdes a été initialement utilisé pour l'induction d'une rémission dans la leucémie lymphoblastique aiguë. Plus récemment corticothérapie, en combinaison avec d'autres médicaments anti-leucémiques ou en combinaison avec le méthotrexate cycliques inclus, est apparu pour produire des rémissions rapides et efficaces. Lorsqu'il est utilisé pour l'induction, le methotrexate à des doses de 3,3 mg / m 2, en combinaison avec 60 mg / m 2 de la prednisone, administrée quotidiennement, produit des rémissions chez 50 des patients traités, habituellement dans un délai de 4 à 6 semaines. Méthotrexate en association avec d'autres agents semble être le médicament de choix pour assurer l'entretien des rémissions induites par les médicaments. Lorsque la rémission et les soins de soutien a produit une amélioration clinique générale, le traitement d'entretien est lancé, comme suit: Le méthotrexate est administré 2 fois par semaine par voie orale ou par voie intramusculaire à une dose hebdomadaire total de 30 mg / m 2. Il a également été administré à des doses de 2,5 mg / kg par voie intraveineuse tous les 14 jours. Si et quand une rechute survient, réinduction de rémission peut à nouveau généralement être obtenue en répétant le régime initial d'induction. Une variété de combinaisons de chimiothérapie ont été utilisés à la fois pour le traitement d'induction et le maintien de la leucémie lymphoblastique aiguë. Le médecin doit se familiariser avec les nouvelles avancées dans la thérapie anti-leucémique. Leucémie méningée Dans le traitement ou la prophylaxie d'une leucémie méningée, le méthotrexate doit être administré par voie intrathécale. méthotrexate libre Preservative est dilué à une concentration de 1 mg / ml dans un milieu approprié stérile, sans conservateur, comme 0,9 chlorure de sodium injectable, USP. Le volume du liquide céphalorachidien dépend de l'âge et non sur la surface du corps. Le CSF est à 40 du volume adulte à la naissance et atteint le volume adulte dans plusieurs années. l'administration du méthotrexate intrathécale à une dose de 12 mg / m 2 (maximum 15 mg) a été rapportée à la suite de faibles concentrations CSF de méthotrexate et une efficacité réduite chez les patients pédiatriques et des concentrations élevées et neurotoxicité chez les adultes. Le schéma posologique suivant est basé sur l'âge au lieu de la surface du corps: Dans une étude chez des patients âgés de moins de 40 ans, cette posologie semble conduire à des concentrations CSF méthotrexate plus cohérentes et moins neurotoxicité. Une autre étude chez les patients pédiatriques atteints de leucémie lymphocytaire aiguë comparé ce régime à une dose de 12 mg / m 2 (maximum 15 mg), une réduction significative du taux de rechute CNS a été observée dans le groupe dont la dose a été fondée sur l'âge. Parce que le volume du LCR et le chiffre d'affaires peut diminuer avec l'âge, une réduction de dose peut être indiquée chez les patients âgés. Pour le traitement de la leucémie méningée, le méthotrexate intrathécale peut être donné à des intervalles de 2 à 5 jours. Cependant, l'administration à des intervalles de moins de 1 semaine peut entraîner une augmentation de la toxicité subaiguë. Le méthotrexate est administré jusqu'à ce que le nombre de cellules des retours de liquide céphalorachidien à la normale. À ce stade, une dose supplémentaire est recommandée. Pour la prophylaxie contre la leucémie méningée, la posologie est la même que pour le traitement, sauf pour les intervalles d'administration. A ce sujet, il est souhaitable que le médecin de consulter la littérature médicale. effets secondaires indésirables peuvent se produire avec toute injection intrathécale donné et sont généralement neurologique dans le caractère. De fortes doses peuvent provoquer des convulsions. Méthotrexate administré par voie intrathécale apparaît de manière significative dans la circulation systémique et peut provoquer une toxicité systémique du méthotrexate. Par conséquent, la thérapie anti-leucémique systémique avec le médicament doit être ajustée de manière appropriée, réduite ou supprimée. implication leucémique focale du système nerveux central peut ne pas répondre à la chimiothérapie intrathécale et est mieux traitée par radiothérapie. Lymphomes Dans Burkitt tumeur, stades I-II, le méthotrexate a produit des rémissions prolongées dans certains cas. La posologie recommandée est de 10 à 25 mg / jour par voie orale pendant 4 à 8 jours. Au stade III, le méthotrexate est généralement administré en association avec d'autres agents anti-tumoraux. Le traitement à tous les stades se compose généralement de plusieurs cours de la drogue interposée avec 7 à 10 jours des périodes de repos. Lymphosarcomes au stade III peut répondre à la thérapie médicamenteuse combinée avec le méthotrexate administré à des doses de 0,625 à 2,5 mg / kg par jour. Le mycosis fongoïde (lymphome des cellules T cutané) de traitement par le méthotrexate en monothérapie semble produire des réponses cliniques chez 50 des patients traités. Dosage à un stade précoce est habituellement de 5 à 50 mg une fois par semaine. réduction de la dose ou l'arrêt est guidé par la réponse du patient et la surveillance hématologique. Le méthotrexate a également été administré deux fois par semaine à des doses allant de 15 à 37,5 mg chez les patients qui ont mal répondu à un traitement hebdomadaire. protocoles de chimiothérapie d'association qui incluent le méthotrexate administré par voie intraveineuse à des doses plus élevées avec la leucovorine sauvetage ont été utilisés dans les stades avancés de la maladie. Ostéosarcome Un régime de chimiothérapie adjuvante efficace nécessite l'administration de plusieurs agents chimiothérapeutiques cytotoxiques. En plus de méthotrexate à haute dose avec leucovorine sauvetage, ces agents peuvent inclure la doxorubicine, le cisplatine, et la combinaison de bléomycine, cyclophosphamide et dactinomycine (BCD) dans les doses et le calendrier figurant dans le tableau ci-dessous. La dose initiale pour un traitement par methotrexate à dose élevée est de 12 g / m 2. Si cette dose est insuffisante pour produire un pic de concentration sérique de méthotrexate de 1000 micromoles (10 -3 mol / L) à la fin de la perfusion de méthotrexate, la dose peut être augmenté à 15 g / m 2 dans les traitements ultérieurs. Si le patient vomit ou est incapable de tolérer un traitement oral, la leucovorine est donnée IV ou IM à la même dose et le calendrier. Lien MP, Goorin AM, Miser AW, et al: L'effet de la chimiothérapie adjuvante sur la survie sans rechute chez les patients atteints d'ostéosarcome de l'extrémité. N Engl J Med de 1986 314 (No.25): 1600-1606. Voir chaque notice respective pour obtenir des informations posologiques complètes. modifications de la posologie peut être nécessaire en raison de la toxicité induite par le médicament. Lorsque ces doses plus élevées de méthotrexate sont à administrer, les consignes de sécurité suivantes doivent être étroitement surveillés. DIRECTIVES POUR MÉTHOTREXATE THÉRAPIE AVEC LEUCOVORIN RESCUE L'administration de méthotrexate doit être retardée jusqu'à ce que la récupération si: le nombre de globules blancs est inférieur à 1500 / microlitre le nombre de neutrophiles est inférieur à 200 / microlitre le nombre de plaquettes est inférieur à 75 000 / microlitre le taux de bilirubine sérique est supérieure de 1,2 mg / dL le niveau de SGPT est supérieure à 450 U mucite est présent, jusqu'à preuve de la guérison épanchement pleural persistante est présente cela devrait être drainé à sec avant la perfusion. la fonction rénale adéquate doit être documentée. La créatinine sérique doit être normal, et clairance de la créatinine doit être supérieure à 60 ml / min, avant le début du traitement. La créatinine sérique doit être mesurée avant chaque cours d'un traitement ultérieur. Si la créatinine sérique a augmenté de 50 ou plus par rapport à une valeur antérieure, la clairance de la créatinine doit être mesurée et documentée pour être supérieure à 60 ml / min (même si la créatinine sérique est encore dans la plage normale). Les patients doivent être bien hydraté, et doivent être traités avec du bicarbonate de sodium pour l'alcalinisation urinaire. Administrer 1000 ml / m 2 de liquide par voie intraveineuse pendant 6 heures avant le début de la perfusion de méthotrexate. Continuer hydratation à 125 mL / m 2 / h (3 litres / m 2 / jour) pendant la perfusion de méthotrexate, et pendant 2 jours après la perfusion est terminée. Alcaliniser l'urine pour maintenir un pH supérieur à 7,0 pendant la perfusion de méthotrexate et de la thérapie leucovorine de calcium. Ceci peut être accompli par l'administration de bicarbonate de sodium par voie orale ou par incorporation dans une solution intraveineuse séparée. Répétition de la créatinine sérique et le sérum methotrexate 24 heures après le début du methotrexate et au moins une fois par jour jusqu'à ce que le niveau de méthotrexate est inférieure à 5 x 10 -8 mol / L (0,05 micromole). Le tableau ci-dessous fournit des lignes directrices pour le dosage leucovorine de calcium selon les niveaux de méthotrexate sériques. (Voir tableau ci-dessous.) Les patients qui éprouvent un retard élimination précoce du méthotrexate sont susceptibles de développer une insuffisance rénale oligurique irréversiblement. En plus du traitement de la leucovorine appropriée, ces patients nécessitent l'hydratation et l'alcalinisation urinaire, et une surveillance étroite de l'état liquide et d'électrolytes continue, jusqu'à ce que le niveau de méthotrexate sérique a chuté au-dessous de 0,05 micromolaire et l'insuffisance rénale a résolu. Si nécessaire, l'hémodialyse aiguë intermittente avec un dialyseur à haut flux peut également être bénéfique chez ces patients. Certains patients auront des anomalies dans l'élimination du méthotrexate, ou des anomalies de la fonction rénale après l'administration du méthotrexate, qui sont importantes, mais moins graves que les anomalies décrites dans le tableau ci-dessous. Ces anomalies peuvent ou non être associés à une toxicité clinique significative. Si une toxicité importante est observée, la leucovorine sauvetage devrait être prolongée pour 24 heures supplémentaires (total de 14 doses plus de 84 heures) dans les cours de traitement ultérieurs. La possibilité que le patient prend d'autres médicaments qui interagissent avec le méthotrexate (par exemple les médicaments qui peuvent interférer avec la liaison à l'albumine sérique du méthotrexate, ou l'élimination) doit toujours être réexaminée lorsque des anomalies de laboratoire ou des toxicités cliniques sont observés. ATTENTION: Ne pas administrer LEUCOVORIN intrathécale. Le psoriasis, la polyarthrite rhumatoïde et la polyarthrite rhumatoïde juvénile adulte polyarthrite rhumatoïde. Recommandé À partir Horaires posologiques doses orales uniques de 7,5 mg une fois par semaine. Divisé doses orales de 2,5 mg à 12 heures d'intervalle pour 3 doses administrées comme un cours une fois par semaine. Méthotrexate, comprimés de sodium pour l'administration orale sont disponibles. Polyarticulaire polyarthrite rhumatoïde juvénile. La dose initiale recommandée est de 10 mg / m 2 administrée une fois par semaine. Pour soit RA adulte ou polyarticulaire JRA, les dosages peuvent être ajustés progressivement pour obtenir une réponse optimale. L'expérience limitée montre une augmentation significative de l'incidence et la sévérité des réactions toxiques graves, en particulier la suppression de la moelle osseuse, à des doses supérieures à 20 mg / sem chez les adultes. Bien qu'il y ait expérience avec des doses allant jusqu'à 30 mg / m 2 / sem chez les enfants, il y a trop peu de données publiées pour évaluer la façon dont les doses de plus de 20 mg / m 2 / sem pourrait affecter le risque de toxicité grave chez les enfants. L'expérience ne suggère, cependant, que les enfants recevant 20 à 30 mg / m 2 / sem (0,65 à 1,0 mg / kg / semaine) peut avoir une meilleure absorption et moins d'effets secondaires gastro-intestinaux, si le méthotrexate est administré par voie intramusculaire ou sous-cutanée. La réponse thérapeutique commence habituellement dans les 3 à 6 semaines et le patient peut continuer à améliorer pendant 12 semaines ou plus. La durée optimale du traitement est inconnue. Des données limitées disponibles à partir d'études à long terme chez les adultes indiquent que l'amélioration clinique initiale est maintenue pendant au moins deux ans avec la poursuite du traitement. Lorsque le méthotrexate est interrompu, l'arthrite aggrave généralement dans les 3 à 6 semaines. Le patient doit être pleinement informé des risques encourus, et devrait être sous surveillance constante du médecin. (Voir l'information pour les patients sous les PRÉCAUTIONS). Évaluation des hématologique, hépatique, rénale et la fonction pulmonaire doit être faite par l'histoire, l'examen physique et des tests de laboratoire avant de commencer, périodiquement pendant et avant reprise du traitement par le méthotrexate. (Voir PRÉCAUTIONS). Des mesures appropriées devraient être prises pour éviter la conception au cours du traitement méthotrexate. (Voir des PRÉCAUTIONS et CONTRE-INDICATIONS). Tous les horaires doivent être continuellement adaptées à chaque patient. Une dose initiale de test peut être donné avant l'horaire régulier de dosage pour détecter toute sensibilité extrême aux effets indésirables (voir EFFETS INDÉSIRABLES). myélosuppression maximale se produit habituellement dans les sept à dix jours. Psoriasis: Recommandé à partir Schedule Dose: posologie hebdomadaire unique par voie orale, IM ou IV: 10 à 25 mg par semaine jusqu'à ce que la réponse adéquate est obtenue. Divisé calendrier de dose orale de 2,5 mg à 12 heures d'intervalle pour trois doses. Méthotrexate, comprimés de sodium pour l'administration orale sont disponibles. Les posologies de chaque programme peuvent être ajustés progressivement pour obtenir une réponse clinique optimale de 30 mg / semaine ne devrait pas normalement être dépassée. Une fois la réponse clinique optimale a été atteint, chaque posologie doit être réduite à la quantité la plus faible possible du médicament et à l'éventuelle période de repos plus longue. L'utilisation du méthotrexate peut permettre le retour à un traitement topique conventionnel, qui devrait être encouragée. MANIPULATION ET ÉLIMINATION pour la manipulation et l'élimination des médicaments anticancéreux devraient être considérées. Plusieurs directives sur ce sujet ont été publiés. 1-7 Il n'y a pas d'accord général que toutes les procédures recommandées dans les lignes directrices sont nécessaires ou appropriées. INSTRUCTIONS DE DILUTION POUR LIQUIDE PRODUIT MÉTHOTREXATE INJECTION Si on le souhaite, la solution peut être diluée davantage immédiatement avant l'utilisation avec un milieu approprié stérile sans conservateur tel que le 5 dextrose Solution, USP ou chlorure de sodium injectable, USP. COMMENT FOURNI Methotrexate injectable, USP est une solution sans agent de conservation fourni dans des flacons à dose unique. Chaque 25 mg / ml, 2 ml, 4 ml, 8 ml, 10 ml et 40 ml du flacon dans l'emballage individuel contient respectivement le methotrexate équivalent de sodium à 50 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg et 1 g methotrexate. NDC 0069-0146-01 50 mg dans 2 ml (individuellement en boîte) NDC 0069-0147-01 100 mg dans 4 ml (individuellement en boîte) NDC 0069-0181-01 200 mg dans 8 ml (individuellement en boîte) NDC 0069-0148- 01 250 mg dans 10 ml (individuellement en boîte) NDC 0069-0146-02 50 mg dans 2 ml (5 flacons emballés individuellement dans un carton) NDC 0069-0147-02 100 mg dans 4 ml (10 flacons emballés individuellement dans un carton) NDC 0069-0181-02 200 mg dans 8 ml (10 flacons emballés individuellement dans un carton) NDC 0069-0149-01 1 g dans 40 ml Vial (individuellement en boîte) Conserver à 20 à 25 C (68 à 77 F) voir USP contrôlée chambre Division de la température de Pfizer Inc. New York, NY 10017 révision: Mars 2012 LEUCOVORIN SAUVETAGE HORAIRES après un traitement avec des doses plus élevées de méthotrexate
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