Indinavir 17

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Livertox introduction L'indinavir est un inhibiteur de protéase antirétroviral qui est largement utilisé dans la thérapie et la prévention du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA). L'indinavir peut causer des élévations transitoires et généralement asymptomatiques des taux de transaminases sériques et légères élévations de la concentration de bilirubine indirecte. L'indinavir est une cause rare cliniquement apparente, une lésion hépatique aiguë. Dans le VHB ou le VHC patients co-infectés, le traitement antirétroviral avec l'indinavir peut entraîner une aggravation de la sous-jacente de l'hépatite chronique B ou C. Contexte Indinavir (DIN 'un vir) est un inhibiteur de protéase antirétroviral qui agit en se liant au site catalytique de la protéase du VIH, ce qui empêche le clivage des précurseurs de polyprotéines virales en protéines fonctionnelles, matures qui sont nécessaires à la réplication virale. Indinavir a été approuvé pour une utilisation aux États-Unis en 1996 et continue à être utilisée en combinaison avec d'autres agents antirétroviraux pour le traitement de l'infection par le VIH. L'indinavir est disponible sous le nom de marque Crixivan dans des capsules de 100, 200 et 400 mg. L'indinavir est généralement utilisé en combinaison avec une faible dose de ritonavir, ce qui améliore ses propriétés pharmacocinétiques. La posologie recommandée de l'indinavir est de 800 mg par voie orale toutes les 8 heures avec ou sans ritonavir (généralement 100 à 200 mg deux fois par jour). Les effets secondaires peuvent inclure des troubles gastro-intestinaux, des nausées, la diarrhée, les maux de dos, la fatigue et, avec une utilisation à long terme, l'hyperlipidémie et la lipodystrophie. hépatotoxicité Un certain degré d'élévation des aminotransférases sériques se produisent dans une forte proportion de patients prenant indinavir contenant des traitements antirétroviraux. Modéré à des augmentations sévères des taux de transaminases sériques (5 fois la limite supérieure de la normale) se trouvent dans 3% à 10% des patients, bien que les taux peuvent être plus élevés chez les patients infectés par le VIH-VHC coinfection. Ces élévations sont généralement asymptomatiques et auto-limitée et peuvent résoudre même avec la poursuite du traitement. thérapie indinavir provoque également l'augmentation des non conjuguée (indirecte) et le total de la bilirubine sérique qui peuvent se manifester comme la jaunisse chez jusqu'à 10% des patients. Ces augmentations sont dues à l'inhibition de l'UDP glucuronyl transférase, l'enzyme hépatique responsable de la conjugaison de la bilirubine qui est déficiente dans le syndrome de Gilbert. L'hyperbilirubinémie est généralement bénigne, avec une moyenne de 0,3-0,5 mg / dL, mais peut être plus marquée chez les patients atteints du syndrome de Gilbert avec des augmentations de 1,5 mg / dL ou plus et un ictère clinique. La jaunisse, cependant, ne préjugent pas des lésions hépatiques. Cliniquement apparente atteinte hépatique aiguë due à l'indinavir est rare. Les quelques cas qui ont été signalés sont apparus après 1 à 8 semaines d'indinavir de départ, et le modèle d'élévation des enzymes sériques a varié de hépatocellulaire à cholestatique. Les signes d'hypersensibilité (fièvre, éruption cutanée, éosinophilie) sont rares en est la formation d'autoanticorps. La lésion hépatique aiguë due à l'indinavir est généralement auto-limitée, mais elle peut être grave, et des cas isolés d'insuffisance hépatique aiguë ont été rapportés. En outre, l'initiation de l'indinavir basé thérapie antirétrovirale hautement active peut entraîner une exacerbation de l'hépatite B chronique sous-jacente ou C chez les personnes co-infectées, généralement résultant de 2 à 12 mois après le début du traitement et associé à un modèle hépatocellulaire des élévations et des augmentations dans le sérum enzymes sériques les niveaux de virus de l'hépatite B (VHB), le virus de l'ADN ou de l'hépatite C (VHC). la thérapie indinavir n'a pas été clairement liée à l'acidose lactique et stéatose hépatique aiguë qui est rapporté en association avec plusieurs analogues nucléosidiques inhibiteurs de transcriptase inverse. Mécanisme de blessure La cause de l'hépatotoxicité clinique de l'indinavir est seulement partiellement connue. La hyperbilirubinémie indirecte associée à l'utilisation de l'indinavir est causée par l'inhibition de la conjugaison hépatique de la bilirubine, semblable à ce qui se produit dans le syndrome de Gilbert et ne préjugent pas des lésions du foie. L'indinavir est largement métabolisé par le foie, en grande partie par le système du cytochrome P450 (CYP3A4), et des intermédiaires toxiques peut être la cause de certaines lésions du foie. Chez les patients infectés par le VIH qui sont coinfectés soit avec le VHB ou le VHC, l'initiation du traitement antirétroviral puissant peut être associé à des poussées de l'hépatite chronique sous-jacente, qui peuvent être le résultat de la reconstitution du système immunitaire, les interactions virales ou d'un effet direct de la drogue. Résultat et gestion La gravité de la blessure du foie de indinavir varie de légères élévations transitoires et enzymatiques à plus marquées et symptomatiques des anomalies des tests hépatiques et, rarement, à une hépatite aiguë. Une atteinte hépatique de l'indinavir est généralement auto-limitée, mais les cas d'insuffisance hépatique aiguë et la mort ont été rapportés. Dans le cas typique, l'amélioration commence dans quelques jours de l'arrêt du traitement et la guérison est rapide. Réexposition peut conduire à la récidive et doit être évitée. Il y a peu de preuves de réactivité croisée à l'hépatotoxicité de l'indinavir avec d'autres inhibiteurs de la protéase du VIH ou des agents antirétroviraux. L'exacerbation de l'hépatite B ou C qui peuvent se produire avec des traitements antirétroviraux sur la base d'indinavir peut être grave et entraîner une insuffisance hépatique aiguë ou une maladie du foie en phase terminale progressive. Les patients infectés par le VHC ou le VHB coinfection doivent être surveillés de façon prospective pour les taux de transaminases sériques et virales et un traitement approprié si possible. Les références à l'indinavir sont inclus avec des références à tous les inhibiteurs de la protéase du VIH dans la section Aperçu des inhibiteurs de la protéase. La plupart des inhibiteurs de la protéase du VIH dans l'utilisation clinique sont des médicaments proteinomimetic et sont structurellement indépendants. Classe de médicaments: agents antiviraux. Agents antirétroviraux Commentaire Un exemple d'une éventuelle lésion hépatocellulaire idiosyncrasique aiguë avec apparition après 7 semaines de démarrage indinavir, un cours sévère et la récupération prolongée. Le rôle possible de la zidovudine et la didanosine ne peut être exclu, compte tenu notamment de la présentation avec ascite et anasarque et la présence de stéatose sur la biopsie du foie. En règle générale, les tentatives de réintroduction des agents soupçonnés d'être moins probablement la cause de la blessure peut aider à définir quel médicament était responsable. Cas 2. insuffisance hépatique fulminante après indinavir. [Modifié à partir de: Br 349: 924-5. PubMed Citation] Un homme de 48 ans avec l'infection à VIH-VHB douleur abdominale développée et la jaunisse 10 jours après l'indinavir (800 mg toutes les 8 heures) a été ajouté à sa monothérapie zidovudine, dont il avait été pendant plusieurs années. Il était connu pour avoir l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) dans le sérum, mais avaient des taux de transaminases sériques normaux et aucun signe de maladie chronique du foie. Avant indinavir commencer son taux de CD4 était de 11 cellules de la maladie de foie / aggravée avec coagulopathie progressive, hyperbilirubinémie, ascite et syndrome hépato. Il est mort 25 jours après l'admission. Points clés Commentaire Malgré ce cas être considéré comme une preuve de l'hépatotoxicité indinavir, il y a beaucoup d'autres possibilités. reconstitution immunitaire avec une poussée sévère du sous-jacent d'hépatite B chronique est possible, bien que 10 jours est assez rapide pour ce processus, qui se produit généralement que le nombre de CD4 montée et est accompagnée d'une hausse, puis tombent dans les niveaux d'ADN du VHB. Une autre possibilité est d'acidose lactique et d'insuffisance hépatique due à une blessure mitochondriale provoquée par le traitement par la zidovudine, peut-être augmentée par l'ajout récent de l'indinavir. Enfin, fluconazole et triméthoprime sulfaméthoxazole sont tous deux capables de provoquer une hépatite aiguë sévère qui peut être fatale; sans information sur la durée du traitement avec ces agents, il est difficile d'écarter cette possibilité. Indépendamment du mécanisme, cependant, l'addition de l'indinavir 10 jours avant l'apparition des symptômes suggère qu'il était responsable au moins en partie, l'apparition soudaine d'une insuffisance hépatique aiguë. RENSEIGNEMENTS SUR LE PRODUIT indinavir REPRÉSENTANT DU COMMERCE NOMS indinavir MÉDICAMENTS CLASSE Antiviraux L'étiquetage des produits à DailyMed, National Library of Medicine, NIH Numéro d'enregistrement CAS AUTRE REFERENCE LIENS indinavir Droits d'auteur. Intimité. Accessibilité US National Library of Medicine. 8600 Rockville Pike, Bethesda, MD 20894 National Institutes of Health. Département américain des services de santé humaine Graphic Courtesy of Consulting Group Scientific, Inc, Dernière mise à jour: 24/03/2016 13:30:41 (EST)